Varhainen stressi ja ikääntyminen: telomeeritutkimus FinnBrainissa
FinnBrainin yksi uusimmista osatutkimuksista, Telomeerit ja epigenetiikka, tutkii mekanismeja, joilla varhaiset kokemukset muokkaavat elimistöä geenisäätelyn ja solullisen vanhenemisen kautta. Tässä blogitekstissä kerron tarkemmin tutkimuksemme taustasta. Tutkimuksessa selvitämme muun muassa sitä, miten telomeerien eli solujen ”vanhenemismarkkereiden” lyhenemisnopeus liittyy ympäristön vaihteluun sekä sitä, mitkä tekijät suojaavat telomeerien ennenaikaiselta lyhenemiseltä.
Miksi vanhenemme?
Vanheneminen on väistämätöntä: iän karttuessa toimintakyky alkaa jossain vaiheessa laskea. Pitkään luultiin, että vanhenemiseen liittyvät ilmiöt ja terveydelliset ongelmat olisivat vain ihmisen ja ehkä muutaman seuralaislajimme ominaisuus ja että vanheneminen olisi seurausta suojatun elämän mukanaan tuomasta ”luonnottoman” pitkästä eliniästä. Nykyään kuitenkin tiedetään, että ihminen on tässäkin suhteessa samankaltainen kuin muut eläimet. Eläintieteilijä Daniel Nussey kumppaneineen kokosi yhteen löydökset yli 300:sta eri luonnonvaraisilla eläimillä tehdystä tutkimuksesta, ja havaitsi, että kaikilla tutkituilla nisäkkäillä ja linnuilla elinkyky heikkeni iän myötä. Vanheneminen ei kuitenkaan tapahdu kaikilla eläimillä samaan tahtiin, eikä se vaadi tapahtuakseen vuosikymmeniä, vaan jopa lyhytikäisten eläinten, kuten hyönteisten muutaman viikon kestävän elämän aikana voidaan havaita ikääntymisen mukanaan tuomia muutoksia. Keskeinen kysymys onkin, mikä säätelee yksilön elinikää, ja miten voisimme elää mahdollisimman terveenä, mahdollisimman pitkään.
Tähän kysymykseen vastatakseen täytyy ymmärtää, miksi ikääntymistä tapahtuu. Se on siis erottamaton osa elämää, ja juontaa juurensa ihmisen evolutiiviseen historiaan. Ikääntymistä voidaan selittää elinkaaren säätelyn näkökulmasta. Evoluution periaate on, että sellaiset perinnölliset ominaisuudet, jotka edesauttavat yksilön selviämistä ja lisääntymistä, siirtyvät jälkeläisille ja voivat runsastua populaatiossa. Ominaisuus on evoluution kannalta sitä ” hyödyllisempi” mitä suuremman kilpailuedun ominaisuus tuo muihin saman lajisiin yksilöihin nähden. Evoluutio ei suinkaan siis toimi lajin parhaaksi, vaan luonnonvalinnan ja ominaisuuksien kehittymisen kannalta oleellista on ainoastaan jälkeläisten määrä ja laatu suhteessa muihin yksilöihin. Rajallisessa maailmassa yksilön elämä on myös valintoja täynnä, ja koska resursseja, kuten ruokaa, on saatavilla rajallisesti, yksilö ei tavallisesti voi satsata kaikkiin sen menestystä parantaviin ominaisuuksiin yhtä aikaa. Energiaa kuluu jokapäiväisessä elämässä niin kasvuun ja lisääntymiseen, kuin erilaisten soluvaurioiden korjaamiseen ja ruumiin terveyden ylläpitoon. Nämä tarpeet voivat myös olla keskenään ristiriidassa. Omissa tutkimuksissani seepramangusteilla olen havainnut, että sellaiset yksilöt, jotka saavat poikkeuksellisen paljon ravintoa ensimmäisten elinkuukausien aikana, kasvavat hyvin nopeasti, saavuttavat sukukypsyyden nuorena ja saavat paljon jälkeläisiä. Todennäköisesti tämän nopean kasvun seurauksena ne myös kuolevat hieman nuorempana kuin hitaammin kasvaneet lajitoverinsa, mahdollisesti siksi, että ne käyttävät vähemmän energiaa elimistönsä ylläpitoon ja soluissa tapahtuneiden vaurioiden korjaukseen. Evoluution kuluessa tällainen strategia on kuitenkin kehittynyt, koska siitä on ollut yksilöille hyötyä: luonnonvalinta on epävakaissa oloissa suosinut niitä yksilöitä, jotka saavat mahdollisimman nuorena paljon jälkeläisiä, vaikka elinikä jäisi lyhyemmäksi.
Elinikä ja sitä kautta vanhenemisnopeus onkin ominaisuus, jota evoluutio ja luonnonvalintamuokkaavat siinä missä muitakin ominaisuuksia. Erittäin mielenkiintoista on, että eliniässä on vaihtelua paitsi lajien välillä (esimerkiksi grönlanninhai Somnuosus microcephalus voi elää 400- vuotiaaksi, trooppinen tokkokala Eviota sigillata maksimissaan muutaman kuukauden) myös lajin sisällä. Ihminen ei ole tässäkään suhteessa poikkeus. Hiljattain julkaistussa tutkimuksessa (Bennett ym. 2023) Britanniassa tarkasteltiin Lontoon postinumeroalueiden välisiä eroja ennustetussa eliniässä: enimmillään nämä erot ovat parinkymmenen vuoden luokkaa. Tämä on hurja ero, varsinkin kun kyseessä on maantieteellisesti pieni alue. Lontoon eroja selitetään luokkayhteiskunnalla ja eriarvoisuudella, päihteiden käytöllä, ja eroilla pääsyssä terveydenhuollon palveluiden piiriin. Hienostoalueilla ollaan hyväkuntoisia, osallistuvia kansalaisia vielä 80-vuotiaina, kun taas köyhimmillä alueilla elävät voivat olettaa kuolevansa jo parikymmentä vuotta aikaisemmin.
Näiltä elintasoeroilta ei vältytä suomessakaan. THL:n tilastoihin perustuvan selvityksen (toim. Mattila 2020) mukaan alimman ja ylimmän tuloviidenneksen välillä on miehillä jopa 9 vuoden ero elinajanodotteessa, ja niin sanotut elintavat ja ”omat valinnat” kuten alkoholinkäyttö selittävät tästä erosta vain noin puolet. Mikä sitten selittää toisen puolen vaihtelusta? Tiedetään, että vanhenemisnopeus – tässä tapauksessa kuolleisuusriski – kasvaa iän myötä eri nopeudella eri ihmisillä. Arkikokemuskin kertoo, että samanikäiset ihmiset voivat paitsi näyttää hyvin eri ikäisiltä myös olla hyvin erilaisessa kunnossa. Tutkimukset vanhenemisen mekanismeista ovat osaltaan vahvistaneet näitä käsityksiä. Sydän- ja verisuonisairaudet ovat keskeisiä kuolleisuuseroja selittäviä tekijöitä, ja niiden taustalla vaikuttavat solujen vanhenemiseen liittyvät prosessit. Omilla elintavoilla voi näihin vaikuttaa jonkin verran, mutta tutkimusten myötä on käynyt yhä ilmeisemmäksi, että terve vanheneminen alkaa jo lapsena – jopa jo ennen syntymää.
Vanhenemisen mekanismit
Yksi mekanismi vanhenemisen taustalla liittyy soluissa olevan perintöaineksen DNA:n suojaamiseen. DNA on soluissa pakkautuneena kromosomeihin, joiden päitä suojaa niin sanottu telomeerijakso (perimäainesta suojaava telomeerijakso näkyy kuvassa punaisena). Solun jakautuessa telomeerijaksot lyhenevät, vähitellen muuttaen solun toimintaa ja lopulta johtaen solukuolemaan. Telomeerien pituutta voidaan mitata esimerkiksi verinäytteen valkosolusta. Tutkimuksissa ihmisellä sekä muilla eläimillä on havaittu, että vaikka telomeerit lyhenevät eliniän myötä, niiden pituudesta ei voi kuitenkaan päätellä yksilön kronologista ikää. Sen sijaan telomeerit näyttävät ennustavan yksilön alttiutta erilaisiin sairauksiin ja joissain tapauksissa myös jäljellä olevaa elinikää. Telomeerien pituutta voidaankin ajatella eräänlaisena mittana sille, kuinka ”kuluneita” eli ikääntyneitä kromosomit ovat, ja niiden ennenaikainen lyheneminen voi laukaista koko joukon vanhenemiseen liittyviä mekanismeja myös geenisäätelyn kautta. Tutkimuksissa on myös osoitettu, että ihmisen tunne siitä, kuinka vanha on, on myös yhteydessä telomeeripituuteen: ihmisillä, jotka tunsivat olevansa nuorempia kuin itseasiassa ovat, oli pitemmät telomeerit kuin niillä, jotka tunsivat olonsa vanhemmaksi kuin ovatkaan. Telomeerit alkavat lyhentyä jo ennen syntymää, jolloin solujen jakautumistahti on suurimmillaan. Tiedetään, että syntymähetkellä voi jo olla suuria eroja lasten välillä siinä, kuinka pitkiä telomeerijaksot ovat.
Telomeerit lyhenevät paitsi kasvun myös ulkoisten stressitekijöiden vaikutuksesta, ja tutkimusten perusteella tiedetään, että hyvin stressaava elämä kuluttaa näitä kromosomeja suojaavia rakenteita. Saksalainen tutkija, professori Sonja Entringer päätti näiden havaintojen perusteella testata ajatusta, että äidin psykologinen hyvinvointi raskauden aikana voisi vaikuttaa vielä syntymättömän lapsen telomeerien pituuteen siten, että voimakasta stressiä raskauden aikana kokeneiden äitien lapsilla havaittaisiin kiihtynyttä telomeerien lyhenemistä – eli siis kiihtynyttä vanhenemista. Havainnot hänen ja lukuisista muista tutkimuksista tukevatkin tätä teoriaa terveyteen vaikuttavien ominaisuuksien sikiökautisesta ohjelmoitumisesta. Evolutiivinen teoria ajatuksen taustalla on, että äidin kohdussa kasvava lapsi saa äidin stressihormonien kautta tietoa siitä, millaisiin olosuhteisiin se on syntymässä. Joissain olosuhteissa voi olla evolutiivisesti ”hyödyllistä” antaa solujen vanheta nopeammin, mikäli se lisää todennäköisyyttä selvitä hengissä lisääntymisikään asti tai saada jälkeläisiä – vaikka se tarkoittaisi myös yksilön varhaisempaa vanhenemista.
FinnBrain telomeeritutkimus
Nykymaailmassa ajatus siitä, että vanhenemisessa olisi jotain positiivista, on tietysti käsittämätön, vaikka evolutiivisesti ajatellen nopea vanheneminen on vain ominaisuus muiden joukossa. Koska pitkä, terve elinikä on inhimillisesti ajatellen mitä tärkeintä, onkin syytä ymmärtää näitä tulevaisuuden sairastumisriskiin ja eliniänodotteeseen liittyviä tekijöitä. FinnBrain -tutkimuksessa tutkitaan solullista vanhenemisnopeutta kohorttitutkimuksen lapsilta syntymähetkellä kerättyjen verinäytteiden avulla. Tutkimuksessa äitejä seurattiin raskausaikana sekä mitattiin lasten telomeeripituudet syntymähetkellä, joten tausta-aineiston perusteella voidaan tarkastella äidin raskaudenaikaisen hyvinvoinnin yhteyksiä lapsen solulliseen vanhenemiseen. Alustavat tulokset tukevat professori Entringerin ajatusta: äidin masennus- ja stressioireilu raskauden aikana on yhteydessä lapsen telomeeripituuteen syntymähetkellä. Vaikutus näyttää kuitenkin olevan hyvin pieni, ja telomeerien lyhenemisvauhti voi myös muuttua kasvun myötä, jolloin syntymän jälkeisillä kokemuksilla voi olla myös palauttavaa vaikutusta. Erityisen rohkaisevaa on toinen projektissa saatu alustava tulos, jonka mukaan äidin hyvänä koettu elämänlaatu raskauden aikana on puolestaan yhteydessä lapsen pitempiin telomeereihin syntymähetkellä. Äidin hyvinvointi voi siis suoraan heijastua vielä syntymättömän lapsen terveyteen hyvin kauaskantoisella tavalla. Jatkotutkimuksessa tulemme selvittämään, miten telomeerien pituus muuttuu syntymän jälkeen, eli miten syntymän jälkeiset kokemukset heijastuvat lapsen solulliseen vanhenemiseen kasvun myötä. Tutkimuksen erityisenä tavoitteena on tunnistaa altistavia ja toisaalta suojaavia tekijöitä, jotta tulevaisuudessa voitaisiin yhä paremmin kohdentaa tukea sitä tarvitseville perheille, ja toisaalta tukea äitien raskaudenaikaista hyvinvointia tuomalla esiin positiivisia, suojaavia vaikutuksia. Raskaudenaikaiset altisteet voivat vaikuttaa lapsen terveyteen aikuisena, ja siksi on tärkeää tunnistaa pitkäaikaisille terveysvaikutuksille altistavia tekijöitä ja vaikutusmekanismeja. Toisaalta suojaavien mekanismien tunnistus voi myös auttaa suunnittelemaan tehokkaita keinoja sairauksien estoon ja kohdentamaan resursseja niitä eniten tarvitseville perheille.
Viitteet:
Bennett J E, Rashid t, Zolfaghari A, ym. (2023) Changes in life expectancy and house prices in London from 2002 to 2019: hyper-resolution spatiotemporal analysis of death registration and real estate data. The Lancet vol. 27, 100580 https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2022.100580
Entringer S, de Punder K, Buss K and Wadhwa P (2018) The fetal programming of telomere biology hypothesis: an update. Phil. Trans. R. Soc. B. 37320170151
Monaghan P (2014) Organismal stress, telomeres and life histories. – Journal of Experimental Biology 2014 217: 57-66; doi: 10.1242/jeb.090043
Nussey, D. H., Froy, H., Lemaitre, J.-F., Gaillard, J.-M., & Austad, S. N. (2013). Senescence in natural populations of animals: Widespread evidence and its implications for bio-gerontology. Ageing Research Reviews, 12(1), 214–225. https://doi.org/10.1016/j.arr.2012.07.004
Mattila, M. (Toimittaja) (2020). Eriarvoisuuden tila Suomessa 2020. Kalevi Sorsa -säätiö.
Emma Vitikainen, FT, dosentti; Psykiatrian erikoistutkija, FinnBrain